một mục tiêu của khoa học là nâng tầm những công nghệ này để thu nhỏ và đóng gói phòng thí nghiệp: phòng-thí-nghiệm-trên-một-chip
Hoạt động của vi lưu
về chất lỏng ở quy mô hiển vi [micro]
ví dụ: có hai cách mà chất lỏng có thể chảy qua một vật thể
1 chất lỏng có thể chảy trong một dòng chảy chia lớp hoặc xếp tầng
dòng suối song song với nhau nên không trộn lẫn giữa các dòng chảy
2 là có dòng chảy nhiễu loạn, nhiều lực quán tính khiến chất lỏng di chuyển theo một phương cách gần-như-ngẫu-nhiên
dòng chảy nhiễu loạn thường ảnh hưởng độ chính xác của đọc, cho nên kỹ thuật viên cố gắng tránh
ở quy mô rất nhỏ - khoảng 1 micromet chiều rộng hoặc dài - dung dịch chảy thường xếp tầng
cho nên khi hai dòng chảy chất lỏng hợp với nhau trong một mương hiển vi, chúng song hành - khiến chất lỏng hỗn hợp phức tạp hơn - những cấu trúc mới phải được ra đời và có cả khuếch tán - nhưng lợi thế là các dòng chảy và luồng dung dịch ấy rất dễ đoán
tương tác ấy cho các vi lưu những lợi thế cơ học đặc biệt, bên cạnh lợi thế quy mô tiết kiệm được nhờ thu nhỏ và tích hợp các linh kiện riêng rẽ
cho nên người ta vẫn coi vi lưu nằm trong 10 ứng viên công nghệ mang tính cách mạng
Khởi đầu
đây là một ngành lớn với hai nghìn công trình nghiên cứu đã xuất bản trong 20 năm qua
tương lai ngành là con đường xán lạn, nhưng cũng nhiều chi tiết vẫn ẩn khuất chực chờ được khám phá
nghiên cứu sinh đã học về hành vi của những lượng dung dịch quy mô hiển vi từ thập niên 1950 cho công nghệ phun mực [máy in]
nhưng một số nhu cầu thị trường và xu thế công nghệ khác đã thúc đẩy nghiên cứu vi lưu và dạt vi lưu về hướng lĩnh vực sinh học và y tế
đầu tiên là ngành sản xuất bán dẫn, khi công nghệ như quang khắc và phương pháp khắc axit hoá học trở nên phổ biến, các nhà khoa học bắt đầu ứng dụng những phương pháp này cho các chuyên môn khoa học khác
ví dụ: ứng dụng vào mảng kỹ thuật/kỹ sư cơ học để ra đời hệ vi cơ điện tử MEMS - những cấu trúc cơ học được khắc axit lên silic - và ứng dụng vào quang tử để có quang tử silic - cả hai ngành đã ra đời những sản phẩm hàng tỷ đôla
kỹ thuật hệ vi cơ điện tử MEMS đổi lại khai sinh ra ngành vi lưu hiện đại - và một họ hàng nữa, BioMEMS hệ vi cơ điện tử sinh học
cuối thập niên 1970 các nhà khoa học tìm hiểu cách sử dụng kỹ thuật MEMS để tạo những cấu trúc nhỏ từ silic để sản xuất và phân tích các chất hoá học dung dịch
năm 1979 họ có thể tạo được cảm biến/công cụ vi lưu đầu tiên
sử dụng quang khắc, họ tạo ra một nền tảng phân tích khí gas thu nhỏ trên một đĩa wafer silic duy nhất - không thành công nhưng vẫn là đột phá
để thao túng chất lỏng khắp toàn bộ hệ thống, các nhà khoa học phát triển một danh mục các thiết bị vi lưu
phối hợp với nhau, những đường ống, bể trộn, bộ làm giàu [làm đậm đặc và tăng nồng độ], van nước và mương quy mô hiển vi này có thể thao túng chất lỏng theo ý nhà thiết kế
Que thử
kiến thức về những hiệu ứng này đã dẫn đến thành công thương mại thứ hai - và có lẽ lớn nhất - của ngành: que thử [test strip - lateral flow assay]
que thử bằng giấy đã xuất hiện từ thập niên 1960, mới đầu để xét nghiệm tiểu đường
thả một giọt máu xuống que thử, đợi máu phản ứng với chất hoá học trên giấy và hiện màu sau khi rửa
giữa thập niên 1980 ngành đã thương mại hoá que thử dựa-vào-hiện-tượng-mao-dẫn
những que thử giấy này có những cấu trúc gọi là vải fleeces [bông tuyết - giống lông cừu] sử dụng hiệu ứng mao mạch để dẫn dung dịch lan khắp que
hiệu ứng mao mạch đã biết đến từ lâu là khi dung dịch có thể lan ra trong một đường ống hẹp mà không cần bơm hay bất cứ nguồn lực tác động nào khác
những loại vải fleeces khác nhau có thế áp dụng cho những hiệu ứng khác nhau
ví dụ: một cấu trúc fleeces tách biệt để tách biệt các tế bào máu
một cấu trúc fleeces phản động chứa những chất hoá học lơ lửng [trong nước] để xét nghiệm
những chất hoá học ấy thường là những kháng thể đã bị cố định hoá hoặc vật thể tương tự buộc vào vật thể mong muốn
những que thử vứt được, phản ứng nhanh rất có giá trị làm nền tảng chẩn đoán - cụ thể trong bệnh tiểu đường hoặc thị trường thử thai
ấy là thành công thương mại lớn khác đã ra mắt trong lĩnh vực vi lưu
chỉ thị trường que thử đường huyết thôi đã giá trị hơn 2 tỷ đôla mỗi năm, là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán rẻ và linh hoạt, phần lớn là trọn gói và không cần tác động bên ngoài, lý tưởng cho những tình huống ngân sách hạn chế hoặc khó khăn
nghe lạ: thử thai hoặc thử đường huyết khẩn cấp thì liên quan gì đến bán dẫn 5 nanomet tiên tiến, nhưng thực ra chúng có họ hàng xa với nhau
Bước tiếp theo
với những tiện ích ấy, que thử dựa-hiện-tượng-mao-dẫn không hoàn hảo
bất lợi là chúng ta không thể thực hiện được đầy đủ loạt hoạt động phòng thí nghiệm có sẵn
ví dụ: trộn - dòng chảy dung dịch bên trong mao mạch là xếp tầng, tức là không trộn với nhau
nếu muốn trôn, ta phải chủ động can thiệp, đội thêm phức tạp và chi phí
bất lợi nữa là việc đọc kết quả thiếu độ chuẩn xác chi tiết vì hầu hết kết quả cho ra là màu giản đơn trên que
hình ảnh để sử dụng cái chúng ta biết về vi lưu để tích hợp tất cả các bộ phận và hiệu năng của một băng ghế ướt [wet bench] tạo nên cái gọi là một phòng-thí-nghiệm-trên-chip
với một phòng-thí-nghiệm-trên-một-chip ta có thể đưa khái niệm que thử lên để khiến nó khả thi để vận hành nhiều phép thử trên những mẫu chất lỏng nhỏ ngay tại nơi chăm sóc y tế, cũng sản xuất rẻ và dễ hơn nhiều cho người không qua đào tạo sử dụng
Ví dụ
hơn 40 triệu người dương tính HIV nhưng đến 90% số bệnh nhân chưa bao giờ xét nghiệm virus hay được xét nghiệm chính xác số tế bào lympho CD4 trong máu để theo dõi tiến trình nhiễm bệnh
đếm số tế bào lympho CD4 là xét nghiệm chuẩn nhất sử dụng một thủ tục gọi là đếm tế bào dòng chảy - soi một ánh sáng qua một mẫu chất lỏng và sử dụng các cảm biến quang để đếm số hạt qua các phép đo lường ánh sáng phân tán
một phiên bản của kỹ thuật này, gọi tên là ánh sáng phân tán, được sử dụng để đếm và ngoại suy mức thuần khiết trong sản xuất nước siêu tinh khiết
thủ tục này là tiêu chuẩn vàng, nhưng cần một phòng thí nghiệm trang bị đủ và kỹ thuật viên qua đào tạo
đây là người ta muốn thu nhỏ toàn bộ xuống một miếng silic nhỏ - việc chăm sóc y tế sẽ trở nên dễ dàng hơn nhiều
Dòng chảy
xây dựng khái niệm que thử, ta bắt đầu bằng một mẫu: máu, chất lỏng mô, nước tiểu, sữa, nước, nước cống...
ví dụ: ta có thể đập vỡ một tế bào trước khi xét nghiệm - một thủ tục gọi là phân giải [lysing] - hoặc khuếch đại một mẫu DNA sử dụng các phản ứng dây chuyền polymerase [PCR]
sau đó, các chất lỏng của mẫu được chuẩn bị được điều hướng trên chip qua các mương quy mô hiển vi - nơi cần thực hiện các hoạt động phòng thí nghiệm như trộn, tách biệt hoặc lọc
ví dụ: trộn mẫu với nhiều chất phản ứng [thuốc thử] để có kết quả - được phiên dịch và chuyển cho người dùng cuối
tìm cách thực hiện chuẩn xác những hoạt động này mà không cần can thiệp bên ngoài là một trong những thử thách lớn nhất trong ngành phòng-thí-nghiệm-trên-một-chip
Thành phần
cái thực sự đi vào trên phòng-thí-nghiệm-trên-một-chip có thể đa dạng tuỳ theo hàng nghìn công trình nghiên cứu đã xuất bản viết về chủ đề này - nhưng thực sự tuỳ thuộc vào mục tiêu của thủ tục
tuy nhiên, ta có thể chung chung gộp các thành phần của phòng thí nghiệm ra 3 hạng mục riêng biệt: cơ cấu chấp hành, cảm biến và mạch nối
bộ chấp hành giúp sản sinh những lực vi lưu điện hoặc cơ học để luân chuyển mẫu chất lỏng quanh phòng thí nghiệm
cảm biến đo lường các đặc điểm điện, quang, từ hoặc nhiệt của mẫu mục tiêu - có thể thực hiện bằng những cảm biển vi điện cực hoặc quang
sau đó đến những mạch điện tử để hỗ trợ, giúp khuếch đại các tín hiệu hoặc cắt giảm nhiễu để giúp làm các kết quả xét nghiệm rõ hơn, và cũng sản sinh những hoạt động minh bạch hệ toạ độ của hệ thống
Các hoạt động
ngành vi lưu đã phát triển được một loạt các hoạt động khéo léo để đạt được những kết quả phòng thí nghiệm nhất định ngay trên chip
ví dụ, một hành vi đơn giản tách biệt tế bào trong máu: hoạt động này có thể hữu ích cho chẩn đoán bệnh thiếu máu hồng cầu hình lưỡi liềm, phát hiện ký sinh trùng hoặc tế bào ung thư
phản ứng điện di [dielectrophoresis] là một cách sử dụng trường điện để thao túng chất lỏng - hệ dẫn vi lưu kỹ thuật số - ta sử dụng để tách biệt các tế bào khỏi một dung môi muối - các nhà khoa học dùng cách này để lôi một ký sinh trùng khỏi mẫu máu
hiệu quả nhưng chậm và cần một nguồn điện phụ, một số hoạt động cần điện hơn hoạt động khác nhưng quá điện dễ rủi ro gây hư hỏng chip
dịch chuyển bên xác định [deterministic lateral displacement] khi ta lấy một dòng chảy phần tầng của một chất lỏng mà ta biết có những hạt kích thước khác nhau trong nó, rồi đặt xuống một danh sách các vật cản vào dòng chảy đó - dòng chảy sau đó tách biệt thành các tuyến đường quanh các vật cản
kỳ diệu là tất cả các hạt cùng một kích cỡ sẽ luôn chọn cùng một tuyến đường
Lotien Richard Huang tình cờ phát hiện năm 2004, vật lý giải thích phương pháp này khá khó diễn tả, thực hiện rất nhanh và không tốn năng lượng nhưng gặp trở ngại
ta có những cấu trúc vi lưu được thiết kế để nung nóng mẫu DNA để khuyến khích các phản ứng chuỗi polymerase
hiệu ứng phân tán ánh sáng
và nhíp quang học [optical tweezer]
Thử thách
cộng đồng vi lưu đạt được đến nay với công nghệ là đáng nể nhưng ta cũng phải biết rằng vẫn còn lâu mới được một phòng thí nghiệm đầy đủ chức năng
một phần của khái niệm là tích hợp giữa các đầu cuối nhưng ngày nay vẫn còn nhiều việc cần làm để hoàn thiện thiết bị
như thử thách đóng gói một cảm biến MEMS để có thể cho kết quả chính xác mà không gây tổn thương chính hệ thống, thì phòng-thí-nghiệm-trên-chip gặp một vấn đề giao diện kết nối "thế giới thực với thế giới chip" tương tự
làm sao ta chuyển đổi một mẫu từ thế giới thực lên chip
đây chỉ đề cập những thủ tục chuẩn bị cho các mẫu chất lỏng: chip có thể tách biệt một số tế bào khỏi máu nhưng liệu nó có thể pha loãng hay ủ
chuẩn bị một mẫu nước bọt cho xét nghiệm bệnh hô hấp thì cần những bộ trộn lốc xoáy [máy trộn mẫu], cái lọc chữ Y và một máy ly tâm - thiếu chúng, phòng thí nghiệm trên một chip không thể hoàn thiện
đã có những máy ly tâm dựa trên những quy luật vi lưu - một máy làm ở Nhật Bản có thể làm song song đến 100 thử nghiệm kết tinh - hiệu quả nhưng chưa thích hợp để tích hợp vào một phòng thí nghiệm hoàn chỉnh
hệ thống để làm những hoạt động chuẩn bị này cần, đổi lại, bao gồm những hệ thống trợ giúp như kính hiển vi, đường ống chất lỏng, máy tính và quang phổ kế - cần một phòng thí nghiệm
cho nên mới thành chuyện đùa phổ biến: ấy không phải một phòng thí nghiệm trên một chip, ấy là một chip trong một phòng thí nghiệm
Kinh tế
ngành y tế được luật hoá và rất cạnh tranh
việc phát triển sản phẩm cần tài chính và thời gian - các trường đại học không thực sự thích hợp - học bổng nghiên cứu không đủ lâu hay đủ tiền để tài trợ những nỗ lực ấy
và liệu thị trường có đáng? Trong khi ngành phòng thí nghiệm 200 tỷ đôla có một tổng thị trường ứng dụng [TAM - total applicable market] lớn, thị trường cho xét nghiệm cá nhân không đặc biệt lớn
toàn bộ ngành giám sát đường huyết máu - có lẽ là thị trường lớn nhất và cần nhiều hơn là chỉ những que thử - ước tính đáng giá đâu đó 10 tỷ đôla năm 2022, chỉ bằng thị trường máy nghe nhạc airpod của Apple
cho nên, ta cần gói lại một số xét nghiệm, không phải chục mà là hàng trăm
để nuốt trôi được công việc này, người ta ra mắt nền tảng tích hợp quy mô lớn vi lưu - ý tưởng từ mô hình VLSI [tích hợp rất lớn] đã thành công cho thiết kế bán dẫn
sử dụng những tổ hợp các van quy mô hiển vi để xây dựng những đơn vị phức tạp hơn như đường ống và bộ trộn để khả thi hoá xử lý liên tục
nhược điểm là, mẫu và chuẩn bị đã nói ở trên, chưa nhắc đến lừa đảo như Theranos khi ta cần hơn nhiều là chỉ giọt máu
một giải pháp thực dụng hơn là tích hợp các nguyên tắc vi lưu vào những sản phẩm đang lưu hành
ví dụ thiết bị phân tích máu cầm tay i-STAT của công ty Abbott để sử dụng tại nhà có thể cung cấp kết quả xét nghiệm chất lượng phòng thí nghiệm chỉ sau ít phút
công cụ sử dụng các nguyên tắc phát hiện điện hoá để làm xét nghiệm phân tích máu nhưng những phiên bản mới nhất đã tích hợp vi lưu vào để cắt giảm lượng máu cần thiết và bổ sung chức năng
Kết
vụ um sùm Theranos là một thất bại truyền thông của ngành phòng-thí-nghiệm-trên-chip
Elizabeth Holmes tuyên bố sử dụng được sản phẩm gỉa mạo - giờ đây các nhà đầu tư hỏi: "Làm sao vi lưu lại khác với Theranos?"
bài học người ta rút kinh nghiệm từ thất bại Theranos có liên quan đến tội phạm cổ cồn trắng, văn hoá thờ phụng nhà sáng lập trong khởi nghiệp và tầm quan trọng của bình duyệt [thẩm định đồng nghiệp]
không thể kết tội chung cả ngành vi lưu và phòng-thí-nghiệm-trên-chip được
nhưng có lý do tại sao hàng triệu đôla và hàng thập kỷ nghiên cứu chưa ra mắt được ứng viên tốt
sản phẩm chip-trong-phòng-thí-nghiệm vẫn tiếp tục bị tránh né
Không có nhận xét nào:
Đăng nhận xét