Thứ Hai, 5 tháng 9, 2022

Trung Quốc và năm 2022 khan hiếm thuốc tương phản để chụp cắt lớp vi tính

ngày 19 tháng 4 năm 2022 phân nhánh chẩn đoán dược phẩm [pharmaceutical diagnostics] của công ty GE Healthcare đưa tin rằng cơ sở sản xuất Omnipaque ở Thượng Hải đã tạm ngừng hoạt động: vì lý do covid - đầu tháng 4 chính quyền Thượng Hải đã ban lệnh đóng cửa 26 cư dân
khi nhà máy mở cửa hoạt động trở lại, cơ sở chỉ đạt 25% công suất sản xuất: cung ứng sang Mỹ bị giảm 80% và kỳ vọng sẽ chỉ bình thường hoá trở lại sớm nhất là tháng 6 năm 2022

Chất cản quang i-ốt
năm 1895 giáo sư Wilhelm Conrad Roentgen ở trường đại học Wuerzburg phát hiện tia x-ray có thể xuyên cơ thể để nhìn được xương: nhưng nhiều bộ phận khác bên trong cơ thể thì có mật độ gần giống nhau - tia x xuyên qua giống nhau nên những bộ phận ấy tàng hình dưới tia x
để nhìn được những tĩnh mạch, động mạch và mạch máu khác, người ta nghĩ ra ý tưởng 'thuốc đối quang' là vật liệu hấp thụ tia x để soi sáng những phần mềm của giải phẫu người
năm 1896 hai bác sĩ Haschek và Lindenthal tiêm thuỷ ngân (II) sulfua và nước chanh vào một bàn tay bị cắt cụt và sau đó phơi sáng tia x trong 57 phút
chất hoá học đầu tiên được sử dụng cho bệnh nhân sống là kim loại nặng được cấp [administer] dưới dạng muối không tan và ôxit
thập niên 1910 J.Edward Burns thử dung dịch nước, natri citrat và 10% thori (IV) nitrat
thập niên 1930 bắt đầu sử dụng huyền phù thori đi-ôxit gọi tên là thorotrast và đã rất hiệu quả: trước khi người ta phát hiện rằng thori là chất phóng xạ và nếu tích tụ trong cơ thể sẽ gây khối u và dẫn đến ung thư

I-ốt
năm 1922 tiến sĩ Earl Osborne khoa da liễu ở bệnh viện Mayo Clinic bấy giờ đang nghiên cứu cách thức cơ thể hấp thụ i-ốt vì tiêm lượng lớn i-ốt là cách điều trị bệnh giang mai
Osborne thấy rằng muối natri iodide sẽ được thận lọc và thải ra nước tiểu: bấy giờ, Leonard Rowntree trưởng ban dược phẩm ở Mayo Clinic nhớ lại rằng muối natri iodide sẽ chắn sáng tia x cho nên lý thuyết rằng tiêm natri iodide vào cơ thể sẽ cho phép thấy những tĩnh mạch của ống nước tiểu, nhờ tia x
ngày 10 tháng 2 năm 1923 kết quả được xuất bản trên một bài viết mang tính cột mốc

Swick
chất đối quang dựa-trên-iốt thuở đầu thì khó dùng: i-ốt không phải kim loại nặng nên cần tiêm lượng lớn để có hình ảnh rõ nét - cho nên bệnh nhân sẽ cần bị gây mê để tiêm
năm 1929 nhà niệu học Moses Swick phát minh muối Uroselectan có một nguyên tử i-ốt để tiêm uroselectan vào bệnh nhân để nhìn được sỏi thận và dị tật khác
uroselectan và chất diodone đã phổ biến thị phần trong 20 năm: không may là công trạng cho công trình của Swick đã bị sai sót ghi nhận cho giáo sư von Lichtenberg và phải nhiều năm sau thì Swick mới được công nhận thành tích
4 năm sau, Swick và đồng nghiệp Wallingford đã trình làng vòng benzel thơm 6-cacbon có 3 nguyên tử i-ốt nên có thể nhìn được nhờ tia x nhưng những vấn đề độc hại đã khiến chất này không được ứng dụng rộng rãi
đầu thập niên 1950 phát hiện rằng nếu bổ sung 2 chất hoá học khác, là những chuỗi cạnh, vào vòng benzen sẽ giúp nó bớt độc hại: trình làng đồng phân Urografin đã trở thành thuốc đối quang phổ biến trong 30-40 năm sau đó

Đau đớn
đầu thập niên 1960 bác sĩ chuyên khoa quang tuyến Torsten Almen người Thuỵ Điển đau lòng vì phải tiêm thuốc đối quang cho bệnh nhân và gây đau đớn: một hôm, ông tiêm một bệnh nhân để chuẩn bị chụp cắt lớp động mạch lưỡi - bệnh nhân bị ung thư lưỡi đã quá đau đớn nên họ không thể thấy rõ
Torsten Almen nhớ lại: "tôi nhận thấy rằng mỗi khi tiêm thuốc đối quang thì bệnh nhân sẽ bị đau, nhưng không đau nếu theo nước muối [natri clorua] sinh lý để rửa sạch ống thông y tế. Đồng thời tôi nhớ là hồi bé tôi bơi trong nước muối bờ biển tây Thuỵ Điển đã bị bỏng mắt, nhưng không bỏng khi bơi ở nước lợ của biến Baltic bên ngoài thị trấn Ystad quê tôi"
"hẳn là ưu trương [hypertonicity] của dung dịch thuốc đối quang đã gây đau đớn"
ưu trương mà Torsten nói là thuốc đối quang bị tập trung mật độ trong dung dịch như muối, nồng độ cao hơn tế bào chất trong tế bào: cho nên khi tiêm dung dịch ưu trương vào người bệnh nhân, sẽ tạo chênh lệch áp suất giữa bên trong và bên ngoài tế bào - dẫn đến nước trong tế bào sẽ bị đi ra ngoài để cân bằng lại chênh lệch, khiến tế bào bị căng thẳng [stress] có thể chết, nhả ra những chất hoá học bị khích động [inflammatory]
tự nghiên cứu hoá học, Torsten phát hiện rằng Thorotrast có thể gây ung thư nhưng lúc tiêm không đau; ông cũng tìm được một bài viết thập niên 1930 ghi lại thí nghiệm của một nghiên cứu sinh Nhật Bản rằng tiêm những dầu i-ốt đẳng trương [isotonic] hoặc ưu trương vừa phải sẽ không đau
từ đó, Torsten đưa ra 3 ý tưởng thuốc đối quang không đau: một là một phân tử tan trong nước và không có những nhóm nguyên tử nhất định trong đó - loại bỏ những nguyên tử ấy sẽ khiến thuốc [medium] bớt đậm đặc [concentrate] đi đáng kể

Thuốc đối quang chứa-iốt không-ion-hoá
trong 3 năm sau đó, Almen đã liên lạc nhiều công ty dược ở Thụy Điển và Mỹ nhưng không ai quan tâm đến ý tưởng trên của ông
năm 1968 trưởng phòng nghiên cứu của công ty dược Nyegaard&Co ở Na-uy đã đồng ý hợp tác với Almen và tháng 11 năm ấy, họ tổng hợp được thuốc đối quang không-ion-hoá tiềm năng đầu tiên: nhưng thuốc này đã quá độc hại, không thể dùng thường xuyên - và sau 1 năm và 80 hợp chất, một kết quả đã xuất hiện
hợp chất 16 có tên là một amide glucose của metrizoate: metrizoate là một thuốc đối quang chứa-iốt được kết nối với glucose qua một loại hợp chất hoá học có tên là một amide - ngày nay gọi là metrizamide [axit metrizoic] hay Amnipaque

Amnipaque
đầu thập niên 1970 Amnipaque trình làng: ít đau và bớt tổn thương thần kinh hoá học ngoại sinh [neurotoxic] hơn những lựa chọn khác, thích hợp cho chụp cắt lớp vi tính [CT computerized tomography] cột sống thắt lưng
axit metrizoic tốn gấp 15-20 lần so với những lựa chọn đương thời, và được bán dưới dạng bột khô đông-lạnh và cần hoà tan trong nước trước khi sử dụng: tức là sẽ cần lắc nhiều - thuở đầu, những bác sĩ chuyên khoa ngoại tuyến đã phàn nàn là dành hàng tiếng đồng hồ lắc bình axit metrizoic trong giờ làm việc
năm 1982 Nyegaard đã phát triển thành công thuốc đối quang thế hệ 2 là Iohexol và bán ra thị trường làm Omnipaque: có tính đẳng trương với huyết tương [plasma] người, nên đỡ đau - và cũng ít độc hại hơn, đến nỗi các nhân viên kinh doanh đã đùa rằng chuột thí nghiệm sẽ phình nổ trước khi nhận đủ liều đến mức độc hại

Hiện tại
ở Mỹ, hai thuốc đối quang Iohexol và Iopamidol đã chiếm 90% thị phần, trong đó Iohexol đã chiếm 50% Mỹ và 75% ở Úc
ước tính trên thế giới, cứ mỗi giây lại có 2 liều Iohexol hoặc thuốc khác gần giống là Iodixanol, được công ty GE Healthcare quảng cáo là Visipaque, được tiêm
doanh số Iohexol và tiền bản quyền [royalty] giúp Nyegaard trở thành một trong những công ty dược lớn nhất Na-uy và Torsten Almen làm giàu
Nyegaard sau này đã sáp nhập Amersham Health và năm 2003 được GE Healthcare mua lại với giá 9.5 tỷ đôla
ngày nay GE vẫn sản xuất những nguyên liệu dược phẩm hoạt hoá cho Iohexol ở Lindesnes, trước khi gửi những cơ sở hoàn thiện [fill] Omnipaque của GE ở Thượng Hải và Cork, Ireland: tại đây, các nhà máy sẽ trộn và chuẩn bị, khử trùng, thẩm tra và đóng gói Iohexol
Torsten Almen đã bỏ tiền tài trợ nghiên cứu thuốc đối quang bổ sung ở bệnh viện đa khoa Malmo: năm 2016 ông mất, hưởng thọ 86 tuổi

Chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc tương phản
y tế hiện đại đã phụ thuộc nhiều vào ngành x-quang để chẩn đoán và điều trị: theo trường y tế Harvard, mỗi năm ở Mỹ thực hiện 80 triệu ca chụp x-quang, so với năm 1980 chỉ 3 triệu mỗi năm
năm 2019 một nghiên cứu cho thấy 3 vạn ca chụp cắt lớp vi tính có tiêm thuốc tương phản trên mỗi 10 vạn bệnh nhân: trong đó có 10728 cho bệnh nhân ngoại trú và có 8740 trong phòng cấp cứu - hầu hết là chụp bụng và khung chậu, thứ nhì là chụp lồng ngực
hằng năm ở Mỹ tiêu thụ 120 triệu liều thuốc đối quang chứa-iốt và ở nơi khác trên thế giới tiêu thụ 100 triệu liều nữa

Nguồn cung thuốc tương phản
hầu hết các bệnh viện không chất kho dự trữ thuốc đối quang: từ lâu thì chuyện đó bình thường, vì thuốc tương phản có rất nhiều
tháng 5 năm 2022 tiến sĩ Gopal Punjabi ở Hennepin Healthcare trả lời phỏng vấn: "chúng tôi sử dụng nó [thuốc đối quang] như nước. Luôn sẵn, chúng tôi thường xuyên sử dụng... Nguồn cung hiện tại của chúng tôi là dùng được 4 tuần. Tôi nghĩ là nếu dự trữ chỉ còn 2-3 tuần là chúng tôi sẽ bắt đầu phải ra quyết định khó nếu chúng tôi không tìm được thêm thuốc đối quang"
mặc dù GE có một nhà máy nữa sản xuất Omnipaque ở Ireland, lệnh đóng cửa Thượng Hải tháng 4 năm 2022 cũng khiến nhà máy Ireland hoạt động hết công suất mà vẫn không kịp: có 3 công ty khác bán sản phẩm này cho thị trường Mỹ là Bayer, Bracco Diagnostics và Guerbet - những bệnh viện Mỹ mua từ những nhà cung cấp khác, ví dụ Boston Medical Center, thì hầu như không ảnh hưởng
dù sao thì những đối thủ cạnh tranh đã không kịp tăng sản lượng để bù đắp cho thiếu hụt của GE, và thú vị là việc nhà máy GE ngừng hoạt động đã không ảnh hưởng nơi khác ngoài Mỹ, với ngoại lệ Úc: hoá ra Trung Quốc và châu Âu có đội nhà cung cấp nội địa riêng

Bệnh viện cắt liều
các bệnh viện bị ảnh hưởng đã có 3 cách khắc phục: một là giảm liều sử dụng cho mỗi ca chụp cắt lớp vi tính - mỗi máy chụp đời mới đã có thể xử lý liều ít đi 66% nhưng đánh đổi là ảnh nhiễu [noise] hơn
có những bước đơn giản để giảm lãng phí: ví dụ một lọ [vial] được chia và đóng gói lại thành những ống tiêm nhỏ hơn

Bệnh viện giảm chụp cắt lớp
hai là bệnh viện bắt đầu thực hiện chụp cắt lớp vi tính trên một căn cứ "rủi ro cấp tính đến tính mạng và tàn phế" [acute risk of life and limb] tức là chỉ chụp những ca cấp cứu như chấn thương nghiêm trọng hoặc chảy máu; nếu không khẩn cấp thì ca chụp sẽ bị trì hoãn, hoặc nếu bác sĩ có thể chẩn đoán không cần hình ảnh - ví dụ bệnh nhân có khả năng bị đột quỵ đang có những dấu hiệu hiển nhiên, thì họ có thể bỏ qua hoặc hoãn chụp CT
có thể tìm những công nghệ chụp thay thế: ví dụ chụp cộng hưởng từ [MRI magnetic resonance image] hoặc chụp mạch cộng hưởng từ [MRA magnetic resonance angiography] hoặc chụp siêu âm [ultrasound] hoặc chụp siêu âm Doppler [ultrasonography] sử dụng hiệu ứng Doppler để lấy ảnh chuyển động, tốc độ và đường hướng của máu trong tĩnh mạch; hoặc đơn giản là chụp cắt lớp vi tính không tiêm thuốc tương phản

Bệnh viện tìm thuốc khác
ba là tìm thuốc đối quang thay thế: thuốc tương phản được sử dụng sẽ tuỳ thuộc ca chụp cụ thể - có thể lấy bari, thuốc uống, để chụp cắt lớp vi tính [CT computerized tomography] khoang bụng và khung chậu, nhưng có thể không được nếu bị rò rỉ khỏi lỗ thủng trong ruột
lựa chọn khác đã được nghiên cứu là thuốc tương phản từ-gadolinium: là một đất hiếm đã được dùng làm thuốc đối quang cho chụp cộng hưởng từ từ năm 1988 - sau khi tiêm, thuốc sẽ bị thận thải ra sau 2 giờ, nhưng nếu bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính hoặc bất cứ suy giảm chức năng thận [renal] nào thì tiêm thuốc sẽ rủi ro gây ra xơ hoá toàn thân do thận [NSF nephrogenic systemic fibrosis] là tình trạng rối loạn làm xơ cứng da, những mô dưới da và cơ xương
cho nên sử dụng thuốc tương phản từ-gadolinium cho chụp x-quang bị cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ [FDA food drug administration] coi là kê đơn không theo hướng dẫn trên nhãn [off-label] và căn bản là phương án cuối cùng
thuốc từ-gadolinium cũng tốn gấp 4-5 lần so với thuốc tương phản chứa-iốt và vì gadolinium là đất hiếm nên cũng chỉ Trung Quốc bán

Khan hiếm kết thúc
ngày 8 tháng 6 năm 2022 GE Healthcare thông báo là cơ sở Thưởng Hải đã trở lại hoạt động hết công suất: bấy giờ, những hạn chế covid đã được nới lỏng - và tháng 7 thì tình hình đã gần như bình thường
để tăng cường nguồn cung dự trữ và đáp ứng nhu cầu tương lai, phòng hờ đợt khan hiếm, GE chi 30 triệu đôla Mỹ mở rộng cơ sở sản xuất Ireland, và chi 80 triệu đôla mở rộng nhà máy nguyên liệu dược phẩm đang hoạt động ở Na-uy

Kết
gián đoạn chuỗi cung Iohexol ở Thượng Hải đã cho thấy hệ thống y tế Mỹ bị phụ thuộc vào một hệ thống sản xuất tức-thời [just-in-time] cung ứng những nguyên liệu quan trọng này: rõ ràng, mặc dù nguyên liệu thực tế thì vẫn có sẵn khắp nơi, những bước đóng gói và hoàn thiện trong chuỗi cung thì lại dễ tổn thương - tại sao quá nhiều những thuốc đối quang này được hoàn thiện ở Trung Quốc trong đợt dịch bệnh?
và cảm kích hàng thập kỷ lao động nghiên cứu hoá học đã trình làng thuốc tương phản ta có ngày nay: tiêm vào cơ thể một thứ chất lỏng chặn-tia-x không những an toàn mà cũng không đau đơn

Không có nhận xét nào:

Đăng nhận xét